中新網(wǎng)上海2月21日電 (記者 陳靜)記者21日獲悉，歷經(jīng)5年臨床和基礎(chǔ)研究，中國(guó)醫(yī)學(xué)專家在全球首次發(fā)現(xiàn)了帕金森病全新治療靶點(diǎn)FAM171A2，找到了具有潛在治療作用的小分子化合物。據(jù)悉，F(xiàn)AM171A2是一種神經(jīng)元細(xì)胞膜蛋白，但其功能此前從未被人研究過(guò)。

國(guó)際頂級(jí)期刊《科學(xué)》21日在線刊登中國(guó)醫(yī)學(xué)專家的研究成果。(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院供圖)

國(guó)家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心、腦功能與腦疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果21日在線發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊《科學(xué)》(Science)。《科學(xué)》雜志審稿人指出，識(shí)別病理性α-突觸核蛋白聚集體的神經(jīng)元受體是帕金森病研究領(lǐng)域的“圣杯”，它能提供阻斷病理傳播并延緩疾病進(jìn)展的治療方法。該研究探討了一個(gè)至關(guān)重要且具有重大意義的科學(xué)問(wèn)題，是一項(xiàng)非常有趣、新穎、重要且具有轉(zhuǎn)化意義的研究。

據(jù)悉，醫(yī)生通過(guò)此次研究發(fā)現(xiàn)的全新治療靶點(diǎn)和開(kāi)發(fā)的藥物可從疾病早期對(duì)帕金森病進(jìn)行干預(yù)，延緩疾病進(jìn)展。結(jié)合現(xiàn)有的對(duì)癥治療手段，將實(shí)現(xiàn)帕金森病病因治療(即：針對(duì)病因的治療)與癥狀緩解的雙重突破，造福全世界眾多患者。

在這一成果基礎(chǔ)上，郁金泰團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)了基于干預(yù)FAM171A2治療帕金森病的國(guó)際專利，并計(jì)劃在接下來(lái)的幾年內(nèi)，集中力量全面、系統(tǒng)地開(kāi)展尋找治療帕金森病的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作，并進(jìn)一步將相關(guān)成果推向臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用，有望建立全球首個(gè)能夠有效阻斷帕金森病進(jìn)展的創(chuàng)新性治療手段。

當(dāng)下，在全球，帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者日常生活，致殘率和死亡率較高。這一研究成果標(biāo)志著中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域在帕金森病的“原創(chuàng)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)-機(jī)制解析-產(chǎn)品開(kāi)發(fā)”這一全鏈條自主創(chuàng)新道路上實(shí)現(xiàn)了具有里程碑意義的重大突破。

既往研究發(fā)現(xiàn)，病理性α-突觸核蛋白是帕金森病的關(guān)鍵致病蛋白。在病理?xiàng)l件下，正常的α-突觸核蛋白單體會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊，并聚集在一起形成纖維，破壞神經(jīng)元的正常功能并導(dǎo)致其死亡。致病蛋白還會(huì)像“種子”一樣播散，入侵鄰近的正常神經(jīng)元，誘導(dǎo)更多腦區(qū)α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元死亡。當(dāng)致病蛋白傳播到中腦黑質(zhì)區(qū)域時(shí)，可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而出現(xiàn)動(dòng)作遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀；當(dāng)傳播到大腦皮層時(shí)，會(huì)出現(xiàn)記憶力下降等認(rèn)知障礙癥狀。傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療都只是針對(duì)帕金森病的癥狀進(jìn)行治療，不能延緩疾病進(jìn)展，因而進(jìn)一步研究帕金森病致病的深層原因并開(kāi)展針對(duì)性治療，成為全球相關(guān)領(lǐng)域科學(xué)家競(jìng)相探索的課題。

郁金泰團(tuán)隊(duì)介紹研究成果。(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)

郁金泰團(tuán)隊(duì)通過(guò)長(zhǎng)達(dá)5年的潛心鉆研，明確了病理性α-突觸核蛋白在神經(jīng)元間的傳播“導(dǎo)火索”，并發(fā)現(xiàn)了抑制其傳播過(guò)程的候選新藥，為帕金森病治療提供了新思路。他們?cè)谌蚴状谓沂玖薋AM171A2蛋白與α-突觸核蛋白的結(jié)合機(jī)制。研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM171A2含量越高的患者，其腦內(nèi)病理性α-突觸核蛋白含量也越高。研究團(tuán)隊(duì)還證實(shí)，敲除小鼠神經(jīng)元上FAM171A2，可以有效控制小鼠帕金森樣癥狀的進(jìn)展。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)利用人工智能的蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和虛擬篩選技術(shù)，從7000余種小分子化合物中成功找到了一種小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結(jié)合，并抑制多巴胺能神經(jīng)元對(duì)該致病蛋白纖維的攝取。

郁金泰表示，此次發(fā)現(xiàn)的蛋白靶點(diǎn)極具創(chuàng)新性，在此之前，學(xué)界尚未有關(guān)于這一蛋白的任何功能性實(shí)驗(yàn)研究，因此進(jìn)一步明確該蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理功能，有望給路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等其他α-突觸核蛋白疾病，阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等其他神經(jīng)退行性疾病提供新的治療靶點(diǎn)。這也將作為課題組下一步的研究方向。(完)